A série segue a história do time recém-formado Guardiões da Galaxia, que encontra um estranho artefato ligado apenas ao DNA de Peter Quill. Ao abri-lo, Quill liberta um mapa do tesouro que os leva a uma arma poderosa conhecida como a Semente Cósmica, que é capaz de dar à luz ao próximo universo. Depende dos Guardiões achar, proteger e destruir a Semente Cósmica a fim de mantê-la longe das mãos daqueles que poderiam abusar de seus poderes, desde o grande chefão galáctico Thanos; passando pela dupla de irmãos cúmplices, Colecionador e Grande Mestre; até o malandro mais derradeiro de todos: Loki.