Da Vinci's Demons conta a história do maior gênio da humanidade durante o Renascimento, Leonardo Da Vinci, especialmente durante sua juventude em Florença. Ele é retratado, aos 25 anos, como um artista, inventor, espadachim, amante, sonhador e idealista, porém preso à realidade do seu próprio tempo. Por se tratar de um pensador livre e brilhante, quase um super-humano, Da Vinci começa a não apenas ver o futuro, mas também inventá-lo. Em sua luta pela verdade e pelo conhecimento, ele aparece como um herege, que pretende expor as mentiras da religião, e um jovem que quer subverter a ordem de uma sociedade elitista, mesmo sendo um filho bastardo.