A série conta a história de Sena Kobayakawa, um garoto introvertido que acaba entrando para o clube de futebol americano. Embora entre para o clube como secretário, ele, após ser coagido por Yoichi Hiruma, o capitão da equipe, acaba por jogar usando uma viseira e o número 21, sob o pseudônimo de "Eyeshield 21"