UQ Holder! se passa no mesmo universo de Negima!, outro mangá de sucesso de Ken Akamatsu, e pode-se dizer que o mangá é uma continuação de Negima!, visto que diversos personagens estão presentes nessa nova aventura. A história se desenvolve em torno de Touta Konoe, um jovem habilidoso que vive no interior e sonha ir para a capital, mas para isso precisará vencer a sua professora Yukihime.