Após a prisão de Lincoln Burrows (Dominic Purcell), condenado ao corredor da morte por um crime que não cometeu, o engenheiro Michael Scofield (Wentworth Miller) bola um plano para tirar o irmão da cadeia. Enviado para Fox River ao lado de Lincoln, Michael, um engenheiro estrutural com as plantas da prisão tatuadas no corpo, começa a executar um plano para libertar Lincoln e provar sua inocência. Porém, logo percebe que está no meio de uma perigosa conspiração. Para garantir a liberdade da sua família, ele precisará enganar a Dra. Sara Tancredi (Sarah Wayne Callies) e se associar a criminosos condenados.