A série acompanha a vida e o dia a dia do publicitário Don Draper e dos funcionários da Sterling Cooper: uma agência de publicidade situada na Madison Avenue em New York (Mad Men era o nome dado aos publicitários que trabalhavam na avenida). Através das relações pessoais e profissionais dos personagens, a série mostra as mudanças morais e sociais do Estados Unidos na década de 1960 e a evolução tanto dos personagens, quanto da indústria em diferentes épocas.