Em Guys With Kids, três homens na faixa dos 30 anos, que vivem no mesmo prédio de apartamentos, tentam manter sua masculinidade, juventude, interesses pessoais e vida social enquanto cuidam dos filhos. Chris (Jesse Bradford) é um advogado que não faz ideia de como lidar com o filho de nove meses após seu divórcio de Sheila (Erinn Hayes), uma mulher controladora que, embora mantenha a guarda da criança, recorre ao ex-marido sempre que precisa deixar o menino com alguém. Nick (Zach Cregger) é um programador de computadores, casado com Emily (Jamie-Lynn Sigler), com quem tem dois filhos. Gary (Anthony Anderson, de Todo Mundo em Pânico) é um colecionador de HQs casado com Marny (Tempestt Bledsoe), com quem tem quatro filhos. É ele quem cuida das crianças enquanto a esposa trabalha.