Henry Griffin é um adolescente com habilidades extraordinárias, as quais aprendeu enquanto morou com seus pais antropólogos nos mais diferentes lugares do mundo. Quando seus pais decidem que já é hora dele ter uma vida normal, convivendo com pessoas da sua idade, o mandam para Washington para morar com seu tio Brian e estudar na Smithson High, uma escola que fica nas instalações do Museu Nacional. Na companhia do primo Jasper e da nova amiga, Maggie, Henry descobre que o local abriga dezenas de mistérios, apenas aguardando por ele para serem solucionados.