A série foca na relação de amizade improvável e bipolar entre Amy (Jane Lynch) e Allison (Maggie Lawson). Quando Allison recebe a visita de Amy, esta revela ser sua anjo da guarda. A partir de então, as duas se tornam amigas, apesar de Allison achar que Amy é apenas maluca. Allison é sócia da clínica de dermatologia do pai, Marv, e vive com o irmão Brad, rapaz que mora de graça na sua garagem e tem uma quedinha por Jill, sua melhor amiga.